Diller was in de jaren vijftig een vast gezicht in de Amerikaanse comedyclubs en op de beeldbuis. Ze stak tijdens haar optredens regelmatig de draak met zichzelf, in een tijd dat vrouwen die stand-upcomedy deden nog zeldzaam waren.

De comédienne werkte samen met grootheden als Bob Hope en Sammy Davis, Jr. en was te zien in verschillende films. Ook was ze te horen in de animatiefilm 'A Bug's Life' en de animatieserie 'Family Guy'.

In 1999 overleefde ze een zware hartaanval, waarna ze drie jaar later met pensioen ging. Ze deed sporadisch nog een klus.